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Ora rinascono le idee di Achille Bertelli: l’iniziativa che raccoglie il testimone scientifico

Così il dottor Matteo Bertelli rilancia la ricerca attorno alle molecole naturali

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Intervista alla Professoressa Laura Papucci

La professoressa Laura Papucci, assieme alla Dr.ssa Lucia Magnelli ed al Dr. Alessio Biagioni, si è occupata di uno studio il cui scopo può essere sintetizzato attraverso le stesse parole dell’accademica associata presso l’Università di Firenze: “Lo scopo – ci ha detto – è quello di trovare delle molecole che possano essere predittive della risposta al trattamento farmacologico, in modo da poter personalizzare la terapia, e sviluppare strategie in grado di contrastare la resistenza ai chemioterapici”. Nello specifico, la pubblicazione di nostro interesse, così come si legge sull’Abstract di Pubmed interessa quanto segue: “Il cancro gastrico è un argomento attivo della ricerca clinica e di base a causa dell’elevata morbilità e mortalità. Ad oggi, la gastrectomia e la chemioterapia sono le uniche opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro gastrico, ma la resistenza ai farmaci, acquisita o primaria, è la causa principale del fallimento del trattamento” (Update on gastric cancer treatments and gene therapies – PubMed (nih.gov).

Ringraziamo la professoressa Papucci ed il suo team per aver voluto spiegare genesi, prospettive e risultanze dello studio in questione.

Il Gruppo

Come nasce il vostro studio?

Le nuove scoperte che permettono il trattamento dei tumori con terapie mirate, alla base della cosiddetta medicina personalizzata, sono purtroppo applicabili a situazioni molto particolari. Nella maggior parte dei casi, quando l’eradicazione del tumore per via chirurgica non è risolutiva, il paziente viene sottoposto a chemioterapia con farmaci che non sono specifici, ma che colpiscono in modo generalizzato tutte le cellule in attiva proliferazione incluse quelle sane, producendo effetti collaterali indesiderati, talora difficili da sopportare. Il sacrificio spesso viene vanificato dalla comparsa della chemioresistenza, il fenomeno attraverso il quale le cellule cancerose imparano a sfuggire agli effetti farmaco, attraverso delle modificazioni molecolari complesse e in gran parte sconosciute. Questo meccanismo è particolarmente evidente nel caso dei pazienti affetti da cancro gastrico in stadio avanzato. E’ questo il motivo per cui il nostro gruppo, da anni impegnato nello studio dei meccanismi molecolari che governano il comportamento della cellula tumorale, ha stretto una collaborazione con il Prof. Fabio Cianchi, primario dell’unità di chirurgia dell’apparato digerente (AOUC), che da anni supporta le nostre ricerche sulla chemioresistenza nel cancro gastrico. Lo scopo è quello di trovare delle molecole che possano essere predittive della risposta al trattamento farmacologico, in modo da poter personalizzare la terapia, e sviluppare strategie in grado di contrastare la resistenza ai chemioterapici

A quali conclusioni siete giunti?

La chemioresistenza è un fenomeno che può partire da lontano, sin dalle origini del tumore stesso, generando mutazioni del tutto casuali che favoriscono la selezione clonale di tipi cellulari che resistono alla chemioterapia. Altrimenti può essere indotta dal trattamento farmacologico stesso, nel tal caso le cellule tumorali riescono a sviluppare dei particolari meccanismi per non essere colpite dagli effetti del chemioterapico. È per questo che attualmente le chemioterapie vengono somministrate come mix di diversi farmaci, per evitare che l’esposizione ad un singolo farmaco alla volta possa selezionare un sottotipo tumorale, che risulterà, in poco tempo, refrattario alla terapia. Sicuramente oggi, anche rispetto a pochi anni fa, la ricerca ha fatto passi da gigante introducendo nuove terapie ed aggiornando continuamente i regimi chemioterapici. Ma molto deve ancora esser fatto.

Quali sono le terapie sperimentali su cui vi siete soffermati?

Sono state sviluppate svariate terapie sperimentali, ma possiamo affermare che le più interessanti sono quelle che paradossalmente si trovano agli antipodi: le terapie geniche e quelle che impiegano prodotti naturali. Le prime hanno subito un imprevedibile sviluppo dopo l’avvento della metodologia CRISPR/Cas9, che permette di apportare modifiche alla sequenza genomica con altissimi livelli di precisione. Purtroppo nel caso delle terapie oncologiche sono pochissimi gli esempi “vincenti” essendo il cancro una malattia “multigenica” e “multifattoriale”, ma crediamo fermamente che nessuna strada debba essere accantonata, sebbene non risulti immediatamente favorevole. I prodotti naturali invece sono tutti quei composti che, pur essendo di sintesi chimica nelle pratiche mediche e/o di ricerca, derivano da una controparte naturale.

 Ci riferiamo alla riscoperta di alcuni derivati vegetali di interesse farmacologico, che possano avere applicazione in ambito oncologico. Nel nostro laboratorio recentemente ci siamo focalizzati sulla genisteina, un isoflavone naturale derivante da molte piante, tra cui la soia, che potrebbe trovare applicazione nella terapia del cancro in quanto colpisce selettivamente le cellule staminali di cancro gastrico che sembrano alla base dello sviluppo delle recidive tumorali. I nostri ultimi studi sono diretti a valutare gli effetti sinergici che questo composto potrebbe avere con i chemioterapici convenzionali nel trattamento del cancro.

Quali differenze sostanziali rispetto alle terapie tradizionali?

Le terapie tradizionali colpiscono per così dire “alla cieca”, senza specificità tumorale, ma sfruttando alcune vie metaboliche che accomunano la tipologia tumorale e il comportamento iperproliferativo delle cellule cancerose. La terapia mirata riuscirebbe a minimizzare gli effetti collaterali dei convenzionali chemioterapici, donando al paziente uno stile di vita accettabile e colpendo selettivamente le cellule.

Nel caso del cancro gastrico, uno dei pochi trattamenti specifici è costituito dal Trastuzumab, un anticorpo monoclonale che purtroppo è efficace solo in una ristretta sottopopolazione di carcinomi gastrici.

Per quanto riguarda le terapie puramente sperimentali cui accennavamo sopra, siamo ancora a livello di ricerca di base, in quanto dobbiamo padroneggiare completamente ogni aspetto molecolare, biochimico e patologico legato ad una terapia, prima di poterne praticamente sperimentare gli effetti. Le terapie geniche, non solo nel cancro gastrico, ma nell’oncologia in generale, sono ancora una lontana chimera, anche se la loro applicazione ai tumori ereditari potrebbe aiutare a ridurre i rischi di sviluppare la malattia in pazienti affetti da mutazione specifiche, come nel caso del cancro gastrico diffuso ereditario, legato ad un difetto del gene CDH1. Ovviamente, si dovrà valutare il rapporto rischio/di un tale approccio.

Particolarmente interessante è la strategia terapeutica che prevede di armare il sistema immunitario contro la cellula tumorale, la cosiddetta immunoterapia. Come è noto, uno degli degli hallmarks del cancro è l’evasione da parte del tumore dal sistema immunitario di sorveglianza fino a convincerlo, rilasciando segnali, a non attaccarlo più. L’immunoterapia si occupa quindi di riattivare il sistema immunitario a riconoscere e combattere di nuovo il tumore. Per il cancro gastrico è stato messo a punto un anticorpo monoclonale chiamato NIVOLUMAB, da somministrare in sinergia con la chemioterapia convenzionale, capace di agire come modulatore del sistema. Tale terapia consente al sistema immunitario di riprendere le sue attività di controllo e di reagire contro le cellule tumorali. Dagli studi recentemente condotti si è evidenziato come il Nivolumab abbia permesso un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti trattati rispetto al gruppo di controllo. Sulla base di questi dati è possibile e auspicabile che in futuro l’immunoterapia, possa diventare uno strumento importante per il trattamento di prima linea per questa tipologia di cancro.

Cosa si aspetta, in prospettiva, in termini di evoluzione scientifica in materia?

La ricerca scientifica è un lungo lavoro che affonda le proprie origini nel lontano passato fino alle più recenti scoperte. Non sempre le scoperte scientifiche hanno una ricaduta immediata, e la ricerca di base è fondamentale per aprire nuove strade che, a volte, e solo successivamente, verranno traslate in ambito applicativo. È quindi auspicabile che essa venga adeguatamente finanziata al pari di altre ricerche, che hanno ricaduta più immediata. Soli così si potranno aprire nuovi filoni di ricerca, che porteranno sempre più vicino alla soluzione del dilemma oncologico: come si cura il cancro?

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