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Il Dottor Roberto Cesareo

Tutto quel che c’è da sapere sul rapporto tra vitamina D ed endocrinologia

Il Dottor Roberto Cesareo è un endocrinologo. Dirige l’ UO Malattie Metaboliche dell’ Ospedale “S.M.Goretti” e da anni svolge attività di ricerca in collaborazione Università Campus Biomedico di Roma,  in particolare sulle malattie della tiroide ed i trattamenti termoablativi del nodulo tiroideo e sul metabolismo fosfo-calcico e vitamina D.

Il Dottor Cesareo è autore di più di 50 pubblicazioni di cui molte a primo nome su riviste a carattere internazionale ed indicizzate su PUB-MED, ma è anche membro editoriale di riviste internazioni di interesse metabolico quali Internatiol Journal of Medical Scence, Annals  of Thyroid Reserch, oltre che coautore di linee guida nazionali in merito al trattamento della vitamina D, osteoporosi e trattamenti termoablativi dei noduli tiroidei. Nel novero delle tante eccellenze accademiche che stiamo intervistando come Biotecnologie-News, abbiamo voluto ascoltare l’opinione del professor Cesareo su un tema molto discusso di questi tempi: l’importanza della vitamina D, con tutto il contorno che riguarda il presunto deficit presente negli adulti. E per affrontare l’argomento siamo partiti da uno degli studi condotti pure dal Dottor Cesareo

Dottor Cesareo, c’è un problema di deficienza di vitamina D tra gli adulti?

Intanto sarebbe corretto definire cosa si intende per deficienza di vitamina D, cioè quali sono i cosiddetti cut-off, cioè le soglie che ne delimitano uno stato di “normalità” ed uno carenziale. Il problema è fondamentale. Perché se facciamo riferimento a delle ormai si può dire vecchie linee guida dettate da una importante e titolata società scientifica, la Endocrine Society, datate 2011, i valori di vitamina D sarebbero considerati normali quando questi sono al di sopra di 30 ng/dl. Purtroppo la definizione di questi livelli di normalità non veniva dettata da conoscenze forti che ne giustificassero tale utilizzo. Non a caso queste più che linee guida era una consensus di esperti che esprimevano proprie valutazioni personali ma non dettate, come detto, da forti e documentate evidenze scientifiche. E non c’è da stupirsi se nello stesso periodo una altra importante società scientifica, la IOM (Istituto di Medicina Americano), definiva come normali i livelli di normalità della vitamina D quando questi erano considerati superiori a 20 ng/dl.  Ora questa lieve differenza di numeri sembrerà ad un neofita poca roba ma se poi si vanno a vedere i dati epidemiologici di prevalenza di ipovitaminosi D si può verificare che in quasi ogni parte del mondo e a quasi tutte le latitudini la maggior parte dei soggetti con apparente carenza di vitamina D cadono proprio in questo intervallo tra i 20 e i 30 ng/dl. Non è difficile capire gli impatti economici che a ciò ne segue dato che, considerando valori normali quelli dettati dalla endocrine society, rischieremmo di trattare quasi l’80% della popolazione e che tale percentuale di soggetti con carenza di vitamina D si dimezzerebbe se provassimo a considerare normali i valori di vitamina D sopra i 20 ng/dl e non più 30 ng/dl.

Quindi per rispondere alla sua domanda: il problema di deficienza negli adulti c’è ma ancor più negli anziani per ovvii motivi (spesso istituzionalizzati e quindi con meno possibilità di esporsi alla luce solare) ma la sua prevalenza dipende fortemente dai criteri di normalità che vengono adottati.

Quali rapporti tra la endocrinologia e la vitamina D?

La vitamina D è la molecola degli endocrinologi. In effetti tale molecola è da considerarsi alla stessa stregua di un vero e proprio ormone visto le sue capacità “metaboliche” che, una volta resa attiva nell’organismo, si esplicano su tutte le cellule del nostro organismo. Essa, infatti, è in grado di attivare tutta una serie di geni coinvolti diciamo noi in maniera “ubiquitaria”, vale a dire che sono distribuiti in maniera pressoché uniforme su vari tessuti e cellule del nostro organismo.

Il problema è che, a fronte delle conoscenze acquisite che dimostrano in maniera inconfutabile che la vitamina D interviene non solo sul metabolismo fosfo-calcio ed osseo  ma anche rimodulando altre attività cellulari, è altrettanto vero che a tutt’oggi nonostante il tentativo di svariati studi di dimostrarne l’efficacia terapeutica  non solo in ambito osteo-metabolico ma anche su altre patologie extra-scheletriche, ad onore del vero, ad oggi giorno,  è corretto riportare che la vitamina D  presenta i suoi più sicuri dati di efficacia in merito al trattamento dei pazienti affetti da osteomalacia, osteopenia ed osteoporosi ed in particolar modo la sua assunzione è obbligatoria nei soggetti che devono assumere farmaci indicati per la cura dell’osteoporosi.

A dire il vero anche qui, nonostante il fascino della molecola ed i suoi rapporti con l’apparato osteo-scheletrico, purtroppo le migliori evidenze scientifiche non evidenziano che tale molecola abbia chissà quale grande efficacia per favorire i processi di rimineralizzazione ossea o meglio le aspettative non sono così alte come ci si aspetterebbe studiando i suoi meccanismi di azione e le sue potenziali capacità di interagire sul metabolismo osseo essendo molecola essenziale per il riassorbimento del calcio in sede intestinale. dall’intestino.

Pertanto molecola con grande fascino ma con efficacia terapeutica limitata. Ahimè è una triste verità ma è corretto dirlo, anche perché i costi correlati alla sua assunzione non sono da sottovalutare visto che è tra le prime cinque molecole più vendute in Italia, con conseguenti e facilmente immaginabili aggravi a carico del sistema sanitario nazionale. Pertanto va assunta ma quando ce ne è una reale necessità.

Quali risultanze derivano dal vostro studio?

La nostra è stata una consensus di esperti della materia, endocrinologi che hanno scritto queste linee guida sotto legita dell’AME (l’associazione medici endocrinologi italiani che ha il più alto numero di iscritti endocrinologi in Italia),  dove si è cercato di fare un po’ di ordine sulla materia  definendo in particolare le soglie di normalità della vitamina D (normali sopra i 20 ng/dl; da utilizzare la soglia dei 30 ng/dl ma solo in pazienti a rischio di osteoporosi o  in terapia con farmaci anti-riassorbitivi ossei per la cura dell’osteoporosi). Inoltre si è stressato il concetto che al momento non si possono inviare messaggi di sicura e chiara efficacia in merito agli effetti extra-scheletrici della vitamina D: infatti come prima detto se c’è tutto un mondo anche affascinante dietro la vitamina D ed i suoi potenziali effetti benefici su vari tessuti ed apparati oltre quello osteo-scheletrico, è altrettanto vero che al momento non vi sono evidenze sicure in merito all’efficacia della vitamina D ai fini di prevenzione e cura di determinate patologie extra-scheletriche (metaboliche, tumorali etc.). L’unico dato certo è che c’è una sicura correlazione epidemiologica tra bassi livelli di vitamina D ed il riscontro di determinate patologie quali il diabete, diverse patologie autoimmuni ed anche determinate neoplasie. Ma sarebbe estremamente confondente far passare il messaggio che la terapia con vitamina D possa prevenire o curare tali patologie in quanto, come detto, non abbiamo evidenze in merito. Anche perché viviamo un periodo molto particolare anche in termini di spesa socio-sanitaria e quindi bisogna chiaramente dimostrare che i dati di costo-efficacia siano estremamente a favore in merito alla prescrivibilità di una determinata terapia, altrimenti corriamo il rischio di incrementare i costi che andranno a carico del cittadino ed in parte del nostro Sistema Sanitario Nazionale.

Non a caso e giustamente, l’AIFA ha recepito queste recenti evidenze e ha imposto una modifica di applicazione dei criteri di normalità di vitamina D portando i valori soglia a 20 ng/dl ed ha stressato parte dei concetti sopra segnalati in una nota applicativa, la nota 96, che circostanzia in maniera alquanto specifica i criteri di rimborsabilità della vitamina D a carico del SSN. La nota sicuramente potrebbe essere migliorata ma è apprezzabile il tentativo di precisare alcuni concetti in termini di dati di costo-efficacia.

A chi consiglierebbe di assumere la vitamina D? 

A tutt’oggi la vitamina D va consigliata a determinate categorie di soggetti quali pazienti affetti da rachitismo/osteomalacia, la classica malattia da carenza di vitamina D,  osteopenia o osteoporosi tanto più se assumono farmaci per la cura dell’osteoporosi, pazienti con fratture da fragilità ossea, persone anziane istituzionalizzate o comunque soggetti che per vari motivi non possono esporsi in maniera congrua alla luce solare, donne gravide, pazienti affetti da sindrome da malassorbimento come ad esempio i soggetti affetti da morbo celiaco o soggetti affetti da malattie delle paratiroidi sia quando queste funzionano di meno o sono assenti, ad esempio se sono state asportate per interventi sulla tiroide, o quando funzionano in eccesso in quanto spesso la loro eccessiva funzione deriva proprio da una carenza di vitamina D nel sangue ed il  cui trattamento  risolve il quadro clinico e normalizza gli aumentati livelli di paratormone risultati inizialmente elevati.

Quali altri studi avete compiuto al riguardo? 

Sempre nella consensus AME pubblicata nel 2019 ma anche in una altra nostra rivisitazione critica della letteratura pubblicata sempre sulla prestigiosa rivista internazionale Nutrients,  abbiamo stressato i dati di efficacia del calcifediolo molecola che non necessita a differenza del colecalciferolo, la vitamina D a tutt’oggi più comunemente utilizzata,  di essere attivata al livello epatico e si lascia preferire in determinati contesti clinici quali, per l’appunto, in soggetti affetti da epatopatie o che assumono farmaci che necessitano un importante metabolismo epatico e che potrebbero interferire con l’attivazione della vitamina D (colecalciferolo) in tale sede.

 In effetti quando si parla di vitamina D tale termine è troppo generico. Vi sono diversi tipi di vitamina D. Il colecalciferolo è la molecola più ampiamente usata ma necessita l’attivazione in sede epatica e renale per svolgere le proprie azioni metaboliche. È una molecola che per la sua struttura e meccanismi di azione tende ad accumularsi nel tessuto adiposo e lentamente viene da esso rilasciata per svolgere i sui effetti clinici. Il calcitriolo invece è la molecola già attiva sia in sede renale che epatica ma si caratterizza per un più ampio basso range terapeutico in quanto i suoi effetti metabolici possono essere controbilanciati da un più aumentato rischio di effetti collaterali (maggior rischio di valori elevati di calcio nel sangue e nelle urine) motivo per cui tale molecola è indicata specificatamente in determinati contesti clinici, in particolare in caso di asportazione delle paratiroidi o in caso di insufficienza renale dove, in questi casi, il colecalciferolo è inefficace.

Di contro il calcifediolo si caratterizza, per la sua cinetica di azione, per essere meno “lipofila”, cioè tende molto meno ad accumularsi nel tessuto adiposo e per la sua struttura molecolare si lascia preferire in caso di prescrizione a soggetti obesi, con epatopatie  o con sindromi da malassorbimento o nel caso si necessiti una più rapida risalita dei livelli nel sangue in casi di severa ipovitaminosi D. Il suo range terapeutico a differenza del calcitriolo è ottimo e giustamente l’AIFA, sempre nella nota 96, la segnala come molecola parimenti efficace come il colecalciferolo nell’ottimizzare i valori di vitamina D plasmatici. Inoltre la sua modalità di assunzione, una capsula al mese, è un dato che consente una più facile aderenza al trattamento soprattutto in soggetti anziani che spesso sono costretti ad assumere più terapie farmacologiche giornaliere.

Proprio in questo periodo presso l’Università Campus Biomedico e con la collaborazione del dottor Andrea Palermo ricercatore ed endocrinologo è in corso un nostro studio clinico volto a verificare l’efficacia della somministrazione del calcifediolo in soggetti affetti da epilessia e che assumono farmaci antiepilettici in grado di poter interagire negativamente sul metabolismo epatico della vitamina D e che pongono maggiormente a rischio di ipovitaminosi D questi soggetti in caso di assunzione della molecola colecalciferolo che necessita come detto, a differenza del calcifediolo, di essere attivata a livello epatico.

Infine nostro particolare campo di interesse è lo studio dell’iperparatiroidismo normocalcemico di cui abbiamo recentemente pubblicato dei dati sulla prestigiosa rivista internazionale Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Questa è una malattia rara, che a differenza della forma conclamata di più comune riscontro, è caratterizzata da elevati valori di paratormone ma senza alterazione dei valori dei valori ematici del calcio e con normali valori di vitamina D. Ancora poco si conosce in merito agli effetti destruenti sull’osso di tali alterati valori di paratormone in tale contesto clinico ma noi abbiamo per l’appunto recentemente dimostrato che tale quadro si caratterizza rispetto alla forma conclamata per una minore alterazione del metabolismo osseo valutato con l’esame densitometrico osseo e per una minore incidenza di fratture da fragilità ossea in particolare quelle vertebrali. Questi dati, di recente pubblicazione, vanno contro altri che invece sembravano far emergere un’alterazione osteometabolica sovrapponibile in questa forma a quella conclamata caratterizzata come detto da elevati valori di paratoromone ed elevati valori di calcio nel sangue.

Palermo, AM Naciu and R. Cesareo. Clinical, Biochemical, and Radiological Profile of Normocalcemic Primary Hyperparathyroidism. Journal of Clinical Endocrinol Metab 2020

 

Cesareo, A. Falchetti and A. Palermo. Hypovitaminosis D: Is It Time to Consider the Use of Calcifediol? Nutrients 2019

 

  • Cesareo, R, Attanasio, M. Caputo and M. Zini. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME) and Italian Chapter of the American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Position Statement: Clinical Management of Vitamin D Deficiency in Adults. Nutrients 2018

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