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Ora rinascono le idee di Achille Bertelli: l’iniziativa che raccoglie il testimone scientifico

Così il dottor Matteo Bertelli rilancia la ricerca attorno alle molecole naturali

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“Vi spiego cosa intendo per “crisi della scoperta dei farmaci”

Vi spiego cosa intendo per
Professor Bizzarri
Le molecole naturali costituiscono o no il futuro della ricerca? La domanda è complessa. Nel corso di questo primo mese di vita, Biotecnologie news sta cercando di rispondere a questo quesito, attraverso le opinioni delle eccellenze accademiche italiane. Tra queste, c’è di sicuro il professor Mariano Bizzarri: professore di Patologia Clinica e Generale presso Università La Sapienza; direttore del Systems Biology Group Lab; membro della giunta del Centro di Ricerche Aerospaziali Sapienza (CRAS); Docente di Biofisica del dottorato in Morfogenesi e Ingegneria Tissutale; Visiting professor nelle Università di Tomsk (Russia) e King Saud University (Arabia Saudita, Riyad); Past President del consiglio scientifico dell’Agenzia Spaziale Italiana. Segretario Generale del WASPaLM (World Association of Societies of Pathology and Laboratory Medicine). Il professor Bizzari, insomma, è uno degli esperti con cui abbiamo voluto parlare per comprendere davvero al meglio quale sia il futuro della ricerca attorno alle molecole naturali. Per la seguente intervista, siamo partiti da questo studio.
Che significa che la maggior parte dei farmaci ha un composto naturale come antenato? 
La farmacologia moderna è erede in linea diretta della farmacopea dell’antichità che ci ha trasmesso conoscenze importanti, ancorché empiriche, circa l’utilità di migliaia di sostanze naturali (piante, erbe, alimenti) – da sole o in associazione a formare complesse miscele (“rimedi”) – nella cura di numerose malattie. Ricordiamo gli erbari medievali, la tradizione cinese, la scuola straordinaria di Ildegarda di Bingen. A partire dalla seconda metà del 1800, la maggior parte di quei composti è stata analizzata e i principi attivi sono stati identificati. Pensiamo all’acido acetilsalicilico, alla digitale. Nel Novecento, dai funghi del Penicillum notatum sarebbe stato isolato e purificato il primo antibiotico: la penicillina. Negli anni 60-80 alcuni importanti farmaci antitumorali (vincristina, vinblastina, il taxolo) sono stati estratti dalle piante. Nel 2015 il premio Nobel è stato assegnato alla ricercatrice Youyou per la scoperta dell’attività antimalarica dell’Artemisia Annua, una pianta diffusa nello Hunan cinese. Complessivamente circa l’80% dei farmaci attualmente in commercio viene estratto dalle piante o deriva da queste prima di essere modificato o purificato.
La chimica sintetica ha finito il suo lavoro? Sta sorgendo l’era delle molecole naturali? 
La chimica sintetica non ha esaurito il suo compito, considerato che può trovare un nuovo ambito di applicazione nella definizione di nuovi composti ottenuti a partire da precursori naturali. Un esempio: da anni si sta cercando di costruire un derivato della vitamina D che sia privo degli effetti ipercalcemici (potenzialmente dannosi) mantenendo altre azioni farmacologiche come quelle antitumorali. Studi volti a modificare una molecola naturale per migliorarne il profilo farmacologico sono attualmente in corso in numerosi laboratori. La chimica sintetica ha poi dischiuso un fronte del tutto nuovo da quando sono stati scoperti gli anticorpi monoclonali che hanno permesso applicazioni importanti in oncologia ed immunologia. Valga per tutti l’esempio recentissimo del loro impiego nel trattamento delle forme gravi di Covid-19. Il contributo e i suggerimenti che provengono dalla farmacopea “naturale” – peraltro ancora insufficientemente esplorata – resterà però fondamentale.
Su quali meccanismi d’azione delle molecole naturali suggerisce di focalizzarsi e perché? 
Occorre fare chiarezza su un punto: non esiste una chimica delle sostanze “naturali” che sia diversa da quella che regola il comportamento delle molecole di “sintesi”. La chimica è una. Le molecole naturali purificate agiscono quindi secondo meccanismi già studiati quando si impiegano farmaci di “sintesi”. Tuttavia, gli estratti semi-purificati ottenuti dal mondo naturale e i rimedi complessi (misture ottenute associando più di un componente) mostrano di poter agire attraverso meccanismi finora poco studiati e che coinvolgono non solo reazioni chimiche ma anche reazioni di tipo biofisico. Tra queste stanno assumendo un rilievo importante quelle che coinvolgono la tensione superficiale, la chelazione di ioni, la modifica della struttura delle fibre e delle membrane cellulari, la modulazione dei processi di assorbimento. Molti rimedi complessi sfruttano caratteristiche di interazione farmacologica non-convenzionali, spesso per il tramite della formazione di aggregati sopramolecolari. È un ambito di ricerca ancora poco investigato ma molto promettente. 
Su quali molecole naturali si è soffermato nel corso dei suoi studi e perché? 
Nel corso degli ultimi trent’anni, insieme ai miei collaboratori, abbiamo studiato in particolare la melatonina, i componenti degli estratti del vino e l’inositolo. Quando cominciai a lavorare sulla melatonina – era il 1986 – non disponevano neanche di un metodo per l’analisi di questo neuro-ormone. Insieme al prof Laganà abbiamo messo a punto il primo protocollo di analisi cromatografica per il dosaggio della melatonina. Nel mio laboratorio, insieme alla dott.ssa Cucina, abbiamo poi contribuito a dimostrare come la melatonina agisca antagonizzando la crescita tumorale e la diffusione metastatica. Abbiamo inoltre isolato numerosi componenti del “succo d’uva”, capaci di indurre la “morte programmata” su un ampio ventaglio di tumori. Infine, stiamo ora studiando l’inositolo, una molecola straordinaria capace di facilitare la riprogrammazione delle cellule tumorali in cellule normali. Lo stesso risultato lo otteniamo con gli estratti delle uova e degli embrioni di pesce che rilasciano alcuni fattori (come i micro-RNA) che modulano un’ampia gamma di trasformazioni biochimiche. La possibilità di indurre una “reversione” del fenotipo tumorale dischiude prospettive impensabili nella lotta ai tumori ed è oggi uno dei più importanti contributi offerti dalla medicina dei composti naturali. L’importanza dei fattori estratti dall’embrione di pesci nel promuovere la regressione tumorale è oggi attestata non solo in vitro – su cellule e tessuti – ma ha ricevuto conferme significative da studi clinici randomizzati in cui il trattamento con questi composti naturali ha permesso di conseguire straordinarie guarigioni nei pazienti affetti da neoplasia del fegato e del colon.
Lei parla di “crisi della scoperta dei farmaci”. Lo sblocco dipende dalle molecole naturali? 
La crisi che investe la ricerca farmaceutica dipende da numerosi fattori. Tra questi, un ruolo essenziale è sostenuto dal modello riduzionista su cui si è basata la ricerca negli ultimi 50 anni. È indubbio che quel modello abbia prodotto importanti risultati, ma è ormai giunto al termine per esaurimento della sua intrinseca spinta propulsiva. La “riscoperta delle molecole naturali” (è questo il titolo significativo di un articolo di Nature), se inquadrata nel contesto di un approccio teorico nuovo – quale quello offerto dalla Systems Biology – può sicuramente aiutare a superare l’impasse. In particolare abbiamo bisogno di individuare nuovi antibiotici, di scoprire farmaci nuovi per le malattie degenerative (vedi il caso dell’Alzheimer) e per la cura dei tumori.
Cosa ne pensa del biotech applicato alle molecole naturali? Quali prospettive per l’Italia? 
Bisogna guardarsi dal ricorrere a formule “ideologiche”, leitmotiv spesso privi di reale significato. Cosa intendiamo per biotech applicato alle molecole naturali? Se ci si riferisce alla possibilità di identificare singoli composti per poi “clonarli” in ambito di bioreattori questo sarebbe certo importante, ma limitativo. La chiave di successo sta nella comprensione di nuovi meccanismi di azione, nuove sinergie e possibilità di associazione tra rimedi complessi nell’attivare risposte terapeutiche.

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