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Ora rinascono le idee di Achille Bertelli: l’iniziativa che raccoglie il testimone scientifico

Così il dottor Matteo Bertelli rilancia la ricerca attorno alle molecole naturali

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Tutto quel che c’è da sapere sulla proproteina PCSK9 e sugli effetti inibitori delle molecole naturali

Il professor Nicola Ferri ha conseguito il titolo di Dottore in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche (“Magna cum Laude” Università degli Studi di Milano) nel 1996, poi si è specializzato in Farmacologia Sperimentale, sempre a Milano, nel 1998, ed è infine divenuto dottore di ricerca in Tossicologia dell’Ambiente e dell’Alimentazione nei primi anni del 2000. Ferri ha lavorato anche presso l’Università di Washington, presso il laboratorio diretto dal Dott. Russell Ross e Elaine W Raines. È diventato ricercatore a tempo determinato di tipo A nel 2014 presso il Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari a Milano, per poi trasferirsi nel 2015 nel Dipartimento di Scienze del Farmaco dell’Università di Padova in qualità di ricercatore di tipo B. Dal 2018 è Professore Associato di Farmacologia presso lo stesso Dipartimento.

Il Prof. Nicola Ferri ha pubblicato più di 130 lavori su riviste internazionali “peer-review” ha conseguito numerosi premi e finanziamenti di ricerca competitivi sia nazionali sia internazionali. E’ membro delle seguenti società scientifiche: Società Italiana per lo Studio dell’Arteriosclerosi (SISA), International atherosclerosis society (IAS), Cardioncology Society, European Atherosclerosis Society (EAS) e Società Italiana di Farmacologia. In questa nostra intervista, abbiamo voluto soffermarci su questo studio: PUBMED

– A quali conclusioni siete giunti attraverso questo studio?

La proteina circolante PCSK9 rappresenta un importante bersaglio farmacologico per il controllo dell’ipercolesterolemia. Ad oggi, terapie biotecnologiche quali anticorpi monoclonali e oligonucleotidi antisenso, hanno avuto l’approvazione da parte delle autorità regolatorie per il loro impiego in pazienti con elevati livelli colesterolo LDL, il colesterolo cosiddetto “cattivo”, e quindi ad alto rischio cardiovascolare. Tuttavia, i costi elevati e la somministrazione parenterale hanno fortemente limitato il loro utilizzo, pur essendo terapie straordinariamente efficaci.

In questo contesto, nasce il nostro studio nell’identificare prodotti di origine naturale aventi un’azione inibitoria su PCSK9. Dall’analisi di tutti i dati di letteratura abbiamo identificato numerosi composti in grado di ridurre i livelli di PCSK9.  

– Quali e quanti dati nuovi avete ricavato?

Studi condotti nei nostri laboratori hanno dimostrato che composti naturali quali la vitamina K7 e l’estratto di foglie di Morus alba sono in grado di ridurre i livelli di PCSK9 con un meccanismo molecolare ancora da definire ma verosimilmente ascrivibili ad una riduzione del RNA messaggero di PCSK9. Questa scoperta potrebbe avere un impatto importante sulla salute e sul controllo dei livelli di colesterolo in soggetti che assumono prodotti contenenti Morus alba o vitamina K7.

– Qual è, in generale, il ruolo del PCSK9?

Come già accennato, PCSK9 è una proteina liberata dal fegato e misurabile nel sangue. PCSK9 limita fortemente la capacità che ha il fegato di captare il colesterolo circolante, quindi una sua inibizione porta ad una riduzione molto marcata del colesterolo “cattivo” dal circolo. È interessante notare che una analisi condotta dal nostro laboratorio in collaborazione con il Centro Cardiologico Monzino ha rilevato che i livelli di PCSK9 nel sangue sono molto variegati nella popolazione Europea e che le donne hanno una quantità di PCSK9 maggiore rispetto agli uomini. Il significato clinico di questa osservazione è ancora da chiarire ma non è da escludere che la misurazione di PCSK9 nel sangue non possa rientrare in futuro nella comune pratica clinica per la valutazione del rischio cardiovascolare dei pazienti.

– Quale molecole naturali o estratti hanno effetto inibitorio e come?

Numerose sono le molecole naturali che abbiamo identificato. Tra i più comuni, abbiamo alcaloidi come la berberina, estratta comunemente dalla corteccia della Berberis Aristata e molto diffusa nel suo utilizzo per il controllo dell’ipercolesterolemia. Questo alcaloide inibisce in maniera molto importante la trascrizione del gene PCSK9, riducendo efficacemente i suoi livelli di RNA messaggero. Con un meccanismo d’azione molto simile si ritrovano molti polifenoli, quali la quercetina, presente in una grande varietà di frutti (mele, uva, olive, agrumi, frutti di bosco), verdure (pomodori, cipolle, broccoli, capperi), bevande (tè e vino rosso), la curcumina, estratta dalla Curcuma longa, ed il resveratrolo, presente nella buccia dell’uva, nei mirtilli, lamponi, e nelle arachidi. Abbiamo poi i peptidi del lupino ed il licopene che sembrano agire bloccando l’interazione tra PCSK9 e il recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Questa azione andrebbe ad annullare l’attività biologica di PCSK9 aumentando la capacità del fegato di captare il colesterolo “cattivo” dal circolo.

– Cosa ne pensa delle molecole naturali in generale e del loro avvenire?

Le molecole naturali rappresentano una importante risorsa per la prevenzione primaria di patologie cardiovascolari. Le stesse linee guida della Società Europea dell’Aterosclerosi (EAS) e della società di Cardiologia (ESC) evidenziano come nei soggetti a basso rischio cardiovascolare l’utilizzo di prodotti nutraceutici sia raccomandato per il controllo dell’ipercolesterolemia. Tra questi vi sono certamente i fitosteroli così come i prodotti a base di riso rosso fermentato che hanno dimostrato, non solo di ridurre il colesterolo ma anche di prevenire in maniera efficace gli eventi cardiovascolari. Da queste considerazioni emerge chiaramente l’utilità nei prodotti naturali per il controllo dei livelli di colesterolo che, ad oggi, è ampiamente disatteso nella popolazione europea, come recentemente dimostrato da studi osservazionali quali il DA VINCI e l’EUROASPIRE V.

– Cosa ne pensa della tecnologia biotech applicata alle molecole naturali?

La tecnologia biotech può intervenire in diversi aspetti che, ad oggi, limitano l’efficacia e l’utilizzo di molecole o estratti di origine naturali. Uno fra tutti la frequente limitata biodisponibilità di questi prodotti. In particolare, molecole molto efficaci quali la berberina e la curcumina hanno un assorbimento intestinale ridotto, nell’ordine del 2÷5%. Per questo motivo si stanno sviluppando metodologie alternative per poter migliorare questo aspetto mediante l’utilizzo di nanoparticelle in grado, non solo, di migliorarne l’assorbimento ma anche di veicolarle in maniera selettiva al fegato. Questi nuovi approcci potranno certamente migliorarne la loro efficacia.

– Su cosa si sta soffermando in questo periodo?

In linea con quanto descritto più recentemente stiamo intraprendendo una serie di nuovi studi su numerosi estratti di origine naturale chimicamente caratterizzati nel laboratorio diretto dal Prof. Stefano Dall’Acqua dell’Università degli Studi di Padova. In particolare, abbiamo caratterizzato l’estratto, con CO2 supercritica, di Mentha longifolia ed identificato un composto chimico in grado di sopprimere l’espressione di PCSK9 in epatociti umani in coltura. Inoltre, stiamo portando avanti un’attenta caratterizzazione dei composti naturali presenti nel Citrus bergamia (bergamotto) con il fine ultimo di identificare i composti attivi nelle sue proprietà ipocolesterolemizzanti. Questa analisi ci permetterà di valutare un eventuale effetto del bergamotto su PCSK9 e possibilmente identificare nuovi composti attivi su questo importante regolatore del colesterolo LDL.

– Approfondimenti

  1. Adorni MP, Zimetti F, Lupo MG, Ruscica M, Ferri N. Naturally Occurring PCSK9 Inhibitors. Nutrients 2020;12(5).
  2. Ferri N, Ruscica M, Coggi D, Bonomi A, Amato M, Frigerio B, et al. Sex-specific predictors of PCSK9 levels in a European population: The IMPROVE study. Atherosclerosis 2020;309:39-46.
  3. Lupo MG, Biancorosso N, Brilli E, Tarantino G, Adorni MP, Vivian G, et al. Cholesterol-Lowering Action of a Novel Nutraceutical Combination in Uremic Rats: Insights into the Molecular Mechanism in a Hepatoma Cell Line. Nutrients 2020;12(2).
  4. Lupo MG, Macchi C, Marchiano S, Cristofani R, Greco MF, Dall’Acqua S, et al. Differential effects of red yeast rice, Berberis aristata and Morus alba extracts on PCSK9 and LDL uptake. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2019.
  5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41(1):111-188.
  6.  

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